Toll Benzeri Reseptörler

Toll, Almancada ‘şaşırtıcı’ yahut ‘çılgın’ mânâsı*na da gelen bir kelimedir. Bu kelimenin biyolojide kullanılması, Christiane Nüsslein-Volhard’un 1985 yılında yaptığı bir deneyin sıradışı ve sürpriz neticesiyle alâkalıdır. Meyve sinekleri üzerinde embriyonik araştırmalar yapan Volhard, önemli bulduğu genleri tek tek iptal ederek, onların canlı gelişmesindeki rollerini anlamaya çalışır. İptal edilen genlerden birinin tesiri engellendiğinde, meyve sineklerinde Aspergillus mantarına bağlı enfeksiyon ve ölümler gözlenir. Halbuki aynı gen, aktif ve sağlıklı iken böyle bir enfeksiyon gözlenmemiştir. Volhard’un dudaklarından bir anda “Das war ja Toll!” (Ne kadar şaşırtıcı!) kelimeleri dökülür. Daha sonra, Toll kelimesi bu sahada kalıcı hâle gelir.

Toll genlerinin, 1985 yılında genetik çalışmalarda en çok kullanılan Drosophila melanogaster’de (meyve sineği) keşfedilmesi, yukarıda anlatıldığı şekilde sürpriz olarak tanımlandı. Enteresan bir tevafuk, ‘Toll’ kelimesi İngilizcede de, ‘paralı yol veya köprü gibi yerlerden geçerken ödenen ücret’ mânâsına gelmektedir. Aşağıda anlatılacağı gibi, bu genlerin ismi, hücre zarında ve içinde bekçi gibi görev yapmalarıyla da uyuşmaktadır. Bu genlerin bağışıklık sistemindeki rolü, mantar enfeksiyonuna maruz kalan sineklerde, antimikrobiyal peptidlerin sentezinin uyarılmasıyla gösterilmiştir.

Yaratılıştan sahip olunan bu mükemmel koruma stratejisi, aklıbaşında çok sayıda araştırmacıyı şaşırttığından, bu moleküllere şaşırtıcı ve hayret verici moleküller mânâsında ‘Toll benzeri reseptörler’ denmiştir.

Canlıların hasta olup ölmelerine yol açabilen bakteri, mantar ve virüs gibi mikroorganizmalardan korunmasına ait birçok stratejik davranış, hücre seviyesinde hususi yaratılmış anahtar (ligand) ve kilit (reseptör) gibi çalıştırılan moleküller vasıtasıyla gerçekleştirilir. Fıtrî bağışıklık sistemi olarak isimlendirebileceğimiz bu müdafaa stratejilerinin merkezinde ‘kapıcı’ reseptörler (TLR) yer alır. 1990’lı yıllarda keşfedilmiş olan bu reseptörler, hücreye giren yabancı organizmanın şifrelerini sorgudan geçirerek, kendine ait zararlı mikroorganizmayı tanır ve onların imha edilmesi için hücre içine sinyal gönderir.

Başlangıçta bütün araştırmalar, kazanılmış bağışıklık sistemini anlama odaklıydı. Ancak son 15–20 yıldır bağışıklık sistemine bakış açısı değişti. Doğuştan gelen bağışıklık sistemi çalışmadığı takdirde, kazanılmış bağışıklık sisteminin de çalışamayacağı anlaşıldı. Bundan dolayı fıtrî bağışıklık sistemi, patojenlere karşı ilk cevabı oluşturan çok önemli bir sistemdir.

İnsanın bağışıklık sisteminin, yaratılıştan gelen ve doğum sonrası kazanılmış olanlarla birlikte çalıştığı ortaya kondu. Yaratılışın başında genoma yerleştirilen bağışıklık sisteminin kilitleri olan fıtrî bağışıklık sisteminde hem hücreler (polimorfonüklear lökosit, monosit, makrofaj, eozinofil, mast hücresi ve bazofiller) hem de bu hücreler tarafından sentez edilen ve zarlarında kapıcı olarak vazife yapan moleküller bulunur. Fıtrî bağışıklık sisteminin sağlıklı işleyişine birçok faktör (genetik, anatomik, doku ve sıvılardaki koruyucu maddeler, yaş, hormonlar gibi) tesir etmektedir. Meselâ Herpes simplex virüsü tavşanlarda öldürücü olduğu hâlde, Toll benzeri reseptörler vasıtasıyla aktifleştirilen doğuştan bağışıklık sistemi sayesinde, insanlarda sadece ‘uçuk’ denen kabartılara yol açar.

Hastalığa vesile olan mikroorganizmalar üzerinde değişmeden korunarak günümüze kadar gelmiş olan ve hastalık yapıcının kimliğini tanımlayan moleküler yapılar, ev sahibi canlının alarm konumuna geçmesine vesile olur. Toll benzeri reseptörler, bu şifresi yabancı moleküllere bağlandığında, onların zararlı olacağına ait sinyaller hücre içine gönderilir. Böylece, hücrede iltihaba cevap olarak iş görecek haberleşme molekülü olarak sitokinler, silâh olarak da antimikrobiyal proteinler sentezlenir.

Toll ve benzeri diğer kalıp tanıyıcı reseptörler, yaratılıştan programlanmıştır. Omurgasız ve omurgalı canlıların doğuştan gelen bağışıklıklarını düzenlemede vazifeli Toll genleri, canlıya zarar verici mikroorganizmaları, hücre evinin kapısında ilk karşılayan savunma elemanlarının genetik bilgisini taşırlar. Hastalık yapıcı ne kadar organizma varsa bunların değiştiremeyeceği sâbit kısımlarına ait özel şifreleri bilen Kudreti Sonsuz, Toll receptörlerini baştan şifreleyerek bizlerin hizmetine vermiştir.

Hastalık yapıcı için hayatî önem taşıyan yapılardan birisine (meselâ bakterinin hücre duvarı gibi) ait tanıtıcı şifre bilgisinin kendi kendine veya tesadüfen gelişmesinin imkânı yoktur. Ayrıca hastalık yapıcı ajanların bu molekülleri değiştirerek kendilerini koruma şansları da yoktur. Zîrâ değiştirirlerse, ölürler. Dolayısıyla bu mikroorganizmalar normal şartlarda, vücudun fıtrî bağışıklık sisteminden kaçamamaktadır. Bununla beraber bazı hastalık yapıcı ajanlar, kendilerini fıtrî bağışıklık sisteminden koruyacak bazı mekanizmalar geliştirme potansiyelinde yaratıldıklarından, imtihan sırrı ve kaderî program gereği canlılar bazen hastalığa yakalanmaktan yüzde yüz kurtulamazlar. Organizmayı korumada vazifeli bu kapıcı moleküller, bütün canlılarda hemen hemen aynı yapıdadır; bu da onların aynı Yaratıcı’nın kudret elinden çıktığını göstermektedir. İnsandaki Toll molekülleri ile meyve sineğinin hücrelerindeki Toll molekülünün yapı ve fonksiyonunun aynı oluşu, Vahidiyetin güzel bir tecellisi olarak; “Sineği kim yaratmışsa, insanı da o yaratmıştır.” hakikatine güzel bir misâldir.

İnsan ve fare gibi omurgalı canlılardaki Toll benzeri reseptör genleri, girift bir sistemin parçasıdır. Oldukça geniş olan fıtrî bağışıklık sistemi, birçok alt sistemden (membrana-bağlı olanlar, sinyal iletenler ve sitoplazma içinde bulunanlar) yapılmış mükemmel işleyen bir kompleks organizasyon olarak, vücudumuzun hizmetine verilmiştir. Bu alt sistemin parçalarına (yardımcı-reseptör genleri, aracı genler, sinyalleme genleri, sinyalleme baskılayıcıları, transkripsyon faktörleri gibi) ait moleküllerin sınıflandırılması ve fonksiyonları çok geniş bir sahada inceleme konusudur.

2001 yılında keşfedilmiş olan Toll benzeri reseptör3 (TLR3), grip gibi bazı virüslerin genetik materyali olan çift zincirli RNA’larını tanır. Gram negatif bakterilerin oluşturduğu ağır hastalıklar ile Toll benzeri reseptör4 mutasyonlarının birlikte görülmesi dikkat çekmiştir. Toll benzeri reseptör4 mutasyonu olan vakalarda, Gram negatif enfeksiyon sıklığı dikkati çekecek kadar yüksek bulunmuştur. Toll benzeri reseptör7 en fazla akciğerler, plâsenta ve dalakta sentez edilir.

Toll benzeri reseptörlerden 2, 4 ve 6 numaralılar birçok farklı mikrobiyal yapıya cevap verebilirken, 5 ve 9 numaralılar sadece tek yapıyı tanıyabilen reseptörlerdir. Meselâ, 5 numaralı reseptör bakterinin kamçısındaki temel yapı unsuru olan flagellin molekülünü tanımaktadır. Flagellin, karbonhidrat veya lipid taşımayan saf protein bir yapıya sahiptir. Bu reseptörler uyarılmaz ve bu sistem çalışmaz ise, hücreye giren patojenler bağışıklık sistemi hücrelerinde fagositoz (yenilip yutulmaları) edilemezler.

Toll benzeri reseptörlerin tedavi maksatlı kullanılması
Hastalık yapıcı organizmanın ve hastalığın cinsine has fonksiyon gören Toll-benzeri reseptörlerin tedavi maksatlı kullanılmasına yönelik hedefler de belirlenmiştir. Kısaca özetlersek 1, 2 ve 6 numaralı reseptörler bakteriyel ve mantar hastalıklarında; Gram (+) sepsis tedavisinde; 3 ve 8 numaralılar viral hastalıklarda; 4 numaralı reseptörler Gram (-) sepsis ve kronik iltihaplarda; 5 ve 9 numaralı reseptörler otoimmün hastalıklarda, aşı geliştirmede, kanser ve aterosklerozda; 7 numaralı reseptör mikobakteriyel hastalıklarda kullanılma yoluna girmiştir. Bugün 11 çeşidi bilinen, yaratılışımızdan beri bağışıklık sistemimizin hizmetinde olan Toll benzeri reseptörler, gelecekte, iyileşmesi zor birçok hastalığın tedavisinde yüz güldürecek cevaplar alınmaya aday molekül grubudur.


Kaynaklar
- Janeway CA, Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 2002; 20:197–216.
- Underhill DM, Ozinsky A. Toll-like receptors: key mediators of microbe detection. Curr Opin Immunol 2002; 14:103–10.
- Muzio M, Bosisio D, Polentarutti N, et al. Differential expression and regulaton of Toll-like receptors (TLR) in human leucocytes: selective expression of TLR–3 in dendritic cells. J Immunol 2000; 164:5998–6004.
- Tapping RI, Akashi S, Miyake K, et al. Toll-like receptor 4,but not Toll-like receptor 2 is a signalling receptor for Escherichia and Salmonella lipopolysaccharides. J Immunol 2000; 165:5780–7.
- Lien E, Ingalls RR. Toll-like receptors. Crit Care Med 2002; 30(Suppl):1–11.
- Utahaisangsook S, Day NK, Bahna SL, Good R, Haraguchi S. Innate immunity and its role against infections. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 88:253–65.
- Agnese DM, Calvano JE, Hahm S, et al. Human Toll-like receptor 4 mutations but not CD14 polymorphisms are associated with an increased risk of gram-negative infections. J Infect Dis 2002; 186:1522–5.
- Akira, S. (2003). “Mammalian Toll-like receptors.” Curr Opin Immunol 15(1): 5–1, Berche, P. (2003). “Bacterial aggression.” Ann Pharm Fr 61(4): 270–5.